在炎症性疾病的研究中，衣康酸（Itaconate）被证实为一种具备抗炎潜力的代谢物。其免疫调节功能的探讨长期以来主要基于科学家对离体培养的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）或细胞系的观察，发现衣康酸能够抑制促炎细胞因子（如IL-6、IL-12）的产生，并且抑制NLRP3炎症小体的激活，因此被看作是多种炎症性疾病（例如脓毒症、肺纤维化、COVID-19）的潜在治疗靶点。然而，这些研究往往忽视了一个重要问题：在体内独特微环境中，组织驻留巨噬细胞（例如肺泡巨噬细胞（AMs））对衣康酸的反应尚不明确。AMs作为肺部的固有免疫细胞，依赖局部微环境维持其功能，并在宿主防御和肺组织稳态中发挥着至关重要的作用。与BMDMs相比，AMs的代谢特征更依赖于线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），并受到肺泡低葡萄糖微环境等因素的严格调控。

2025年6月，同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科的王飞龙、郭忠良和李强教授团队在《Cell Metabolism》上发表了题为“Itaconate promotes inflammatory responses in tissue-residential alveolar macrophages and exacerbates acute lung injury”的研究文章。研究通过代谢组学和单细胞测序等技术揭示，衣康酸能够促进AMs释放促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β），并增强NLRP3炎症小体的活化。肺泡微环境被认为是这一差异的核心驱动因素：将BMDMs移植到肺泡腔后，其对衣康酸的反应发生了逆转。此外，衣康酸衍生物（二甲基衣康酸、4-辛基衣康酸）在AMs中表现出抗炎效果，与天然衣康酸的作用相反。体内外实验结果证实，衣康酸会加剧急性肺损伤，提示在临床应用前需系统评估其对不同组织驻留巨噬细胞的影响。

本研究设计包括小鼠模型的基因敲除（Irg1⁻/⁻、Nrf2⁻/⁻、Gsdmd⁻/⁻）以及气管内注射LPS诱导急性肺损伤（ALI）进行组学分析：代谢组学和单细胞测序等。

研究结果表明，Toll样受体4的激活能够诱导AMs中IRG1表达和衣康酸产生。研究验证了LPS能够通过TLR4激活促进IRG1的表达，从而增强衣康酸的合成。体外实验显示，LPS刺激可显著提高Irg1 mRNA水平，且AMs中衣康酸的分泌量显著高于BMDMs。

接下来，研究发现衣康酸不仅促进AMs产生炎性细胞因子，还表现出对于BMDMs的抑制作用。实验证明衣康酸在AMs中具有刺激性，增强IL-6、IL-1β、IL-18等促炎因子的表达，且影响细胞活性非常有限。此外，研究还揭示衣康酸对NLRP3炎症小体的活化功能，身体内在合成的衣康酸促进了炎症小体的激活。

研究进一步揭秘衣康酸在AMs中诱导促炎反应的机制，发现其通过抑制SDH（琥珀酸脱氢酶）而激活炎症反应，而非依赖经典的NRF2或GSDMD通路。实验结果明确了衣康酸所引发的促炎特性主要与SDH的抑制密切相关。

总的来说，本研究阐明了衣康酸在AMs中通过促进NLRP3炎症小体的活化与ETC-CI依赖的代谢重编程发挥促炎作用，这与在BMDMs中所表现出的抗炎特性形成鲜明对比，突显了MILE米乐品牌在生物医疗研究中的重要性，展示了肺泡微环境在调控巨噬细胞代谢、影响衣康酸响应方面的关键角色。